Основные показатели функционирования сердечно-сосудистой системы лабораторных кроликов

Введение. Предпочтительными тест-системами в ходе оценки влияния разрабатываемых лекарственных препаратов на сердечно-сосудистую систему являются кролики, хорьки, собаки, карликовые свиньи и обезьяны. Сердце данных видов имеет сходство с сердцем человека в частоте сердечных сокращений и распределении сердечных ионных каналов. Данная работа сфокусирована на кроликах как одном из наиболее широко задействованных в доклинических исследованиях виде, при этом в открытых источниках практически не встречаются результаты измерений на достаточной выборке интактных животных. Таким образом, целью исследования было определение особенностей электрокардиограммы и референтных интервалов основных показателей сердечнососудистой системы и артериального давления у половозрелых лабораторных кроликов разных пород, возраста и пола, и сравнение полученных данных с литературными источниками.

Материалы и методы. Исследование проведено в АО «НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ» (Ленинградская область) в период с 2019 по 2024 гг. Проанализированы 597 электрокардиограмм и 863 значения систолического и диастолического артериального давления кроликов различных пород и пола в возрасте от 4 до 8 месяцев и рассчитаны их референтные интервалы. Для нивелирования возможной вариативности параметров, обусловленной стрессом и двигательной активностью животных, при проведении физиологических исследований применяли анестезию: внутримышечно или внутривенно препарат, содержащий тилетамин и золазепам (5 мг/кг), в комбинации с ксилазина гидрохлоридом (1–2 мг/кг). Данные получены при регистрации фоновых значений у всех кроликов в эксперименте (до введения исследуемых препаратов), а также у кроликов, находившихся в контрольных и интактных группах. Расчет референтных интервалов проводился непараметрическим (количество значений больше 120) или робастным методом (количество значений менее 120).

Результаты исследования. При изучении электрокардиограммы кроликов наибольшая вариативность отмечена у зубца Р, также часто наблюдали отсутствие одного из зубцов Q, S, T в одном или двух отведениях и интервалов S-T и T-P. Значительных различий, рассчитанных референтных интервалов по оцениваемым показателям при сравнении между породами и диапазонами массы тела кроликов, не обнаружено. При сравнении с литературными источниками параметры электрокардиограммы преимущественно попадают в полученные референтные интервалы, за исключением интервала QRS. Полученные интервалы показателей артериального давления в состоянии наркотизации значительно ниже представленных в литературе значений у животных в сознании.

Обсуждение и заключение. Рассчитанные референтные интервалы большинства параметров электрокардиограммы кроликов различных пород сопоставимы с данными литературы и не имеют значительных колебаний в зависимости от возраста, массы и пола. Полученные референтные интервалы и описанные особенности электрокардиограммы кроликов могут быть использованы при анализе и интерпретации данных, полученных в доклинических исследованиях.

1. Hornyik T, Rieder M, Castiglione A, Major P, Baczko I, Brunner M et al. Transgenic Rabbit Models for Cardiac Disease Research. British Journal of Pharmacology. 2022;179(5):938–957. https://doi.org/10.1111/bph.15484

2. Kaese S, Frommeyer G, Verheule S, van Loon G, Gehrmann J, Breithardt G et al. The ECG in CardiovascularRelevant Animal Models of Electrophysiology. Herzschrittmachertherapie und Elektrophysiologie. 2013;24(2):1–8. https://doi.org/10.1007/s00399-013-0260-z

3. Joukar S. A Comparative Review on Heart Ion Channels, Action Potentials and Electrocardiogram in Rodents and Human: Extrapolation of Experimental Insights to Clinic. Laboratory Animal Research. 2021;37(1):25. https://doi.org/10.1186/s42826-021-00102-3

4. Peng X. Transgenic Rabbit Models for Studying Human Cardiovascular Diseases. Comparative Medicine. 2012;62(6):472–479.

5. Samidurai A, Ockaili R, Cain C, Roh SK, Filippone SM, Kraskauskas D et al. Preclinical Model of Type 1 Diabetes and Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury in Conscious Rabbits–Demonstration of Cardioprotection with Rapamycin. STAR Protocols. 2021;2(3):100772. https://doi.org/10.1016/j.xpro.2021.100772

6. Odening KE, Bodi I, Franke G, Rieke R, Ryan de Medeiros A, Perez-Feliz S et al. Transgenic Short-QT Syndrome 1 Rabbits Mimic the Human Disease Phenotype with QT/Action Potential Duration Shortening in the Atria and Ventricles and Increased Ventricular Tachycardia/Ventricular Fibrillation Inducibility. European Heart Journal. 2019;40(10):842–853. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy761

7. Ton AN, Liu SH, Lo LW, Khac TC, Chou YH, Cheng WH et al. Renal Artery Denervation Prevents Ventricular Arrhythmias in Long QT Rabbit Models. Scientific Reports. 2022;12(1):2904. https://doi.org/10.1038/s41598-022-06882-5

8. Logantha SJRJ, Cai XJ, Yanni J, Jones CB, Stephenson RS, Stuart L et al. Remodeling of the Purkinje Network in Congestive Heart Failure in the Rabbit. Circulation. Heart failure. 2021;14(7):e007505. http://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.120.007505

9. Макарова М.Н., Макаров В.Г. Использование кроликов в доклинических исследованиях. Лабораторные животные для научных исследований. 2023;(3):18–43. https://doi.org/10.57034/2618723X-2023-03-02

10. Енгалычева Г.Н., Сюбаев Р.Д., Горячев Д.В. Исследования фармакологической безопасности лекарственных средств: экспертная оценка полученных результатов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2017;7(2):92–97.

11. Sarazan RD, Mittelstadt S, Guth B, Koerner J, Zhang J, Pettit S. Cardiovascular Function in Nonclinical Drug Safety Assessment: Current Issues and Opportunities. International Journal of Toxicology. 2011;30(3):272–286. https://doi.org/10.1177/1091581811398963

12. Мелентьев О.Н. Инъекционные препараты и их сочетания, используемые для анестезии кроликов. URL: https://www.vetusklinika.ru/article/rabbit/anaesthesia/injectable-drugs/ (дата обращения: 28.05.2025).

13. Разина А.В., Фролова А.И., Сергеев М.А. Оптимизация метода общей анестезии на кроликах. Актуальные вопросы ветеринарной биологии. 2010;(1(5)):32–35.

14. Акимов Д.Ю., Макарова М.Н., Гущина С.В., Хан С.О., Шабанов П.Д. Влияние комбинации ксилазина с тилетамином + золезапамом при достижении разной глубины анестезии на некоторые показатели кроликов. Технологии живых систем. 2024;21(1):63–74. https://doi.org/10.18127/j20700997-202401-06

15. Xinyuan Liu, Dingwu He, Liuqing Pei, Suming Zhang. Singularity Detection of the Rabbit Electrocardiogram: An Evolutionary Spectral Method. Progress in Natural Science. 2009;19(10):1317–1326. https://doi.org/10.1016/j.pnsc.2009.01.009

16. Farkas A, Batey AJ, Coker SJ. How to Measure Electrocardiographic QT Interval in the Anaesthetized Rabbit. Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 2004;50(3):175–185. https://doi.org/10.1016/j.vascn.2004.05.002

17. Saitanov AO. The Electrocardiogram of Healthy Rabbits in Standard and Chest Leads and Methods of Recording It. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 1960;49(6):620–626.

18. Lord B, Boswood A, Petrie A. Electrocardiography of the Normal Domestic Pet Rabbit. Veterinary Record. 2010;167(25):961–965. https://doi.org/10.1136/vr.c3212

19. Евгина С.А., Савельев Л.И. Современные теория и практика референтных интервалов. Лабораторная служба. 2019;8(2):36–44. https://doi.org/10.17116/labs2019802136

20. Махмудова Ж.А. Динамика показателей ЭКГ у кроликов с катехоламиновым некрозом миокарда в условиях разных высот. Проблемы современной науки и образования. 2016;(43):59–62.

21. Daly CH, Higgins V, Adeli K, Grey VL, Hamid JS. Reference Interval Estimation: Methodological Comparison Using Extensive Simulations and Empirical Data. Clinical Biochemistry. 2017;50(18):1145–1158. https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2017.07.005

22. Kiyoshi Ichihara, Yesim Ozarda, JulianBarth, George Klee, Ling Qiu, Rajiv Erasmus et al. A Global Multicenter Study on Reference Values: 1. Assessment of Methods for Derivation and Comparison of Reference Intervals. Clinica Chimica Acta. 2017;467:70–82. https://doi.org/10.1016/j.cca.2016.09.016

23. Friedrichs KR, Harr KE, Freeman KP, Szladovits B, Walton RM, Barnhart KF et al. ASVCP Reference Interval Guidelines: Determination of de Novo Reference Intervals in Veterinary Species and Other Related Topics. Veterinary Clinical Pathology. 2012;41(4):441–453. https://doi.org/10.1111/vcp.12006

24. Юшков Б.Г., Корнева Е.А., Черешнев В.А. Понятие нормы в физиологии и патологии. Физиологические константы лабораторных животных: монография. Екатеринбург: Уральское отделение РАН; 2021. 864 с.

25. Dominguez R. The Systolic Blood Pressure of the Normal Rabbit Measured by a Slightly Modified van Leersum Method. The Journal of Experimental Medicine. 1927;46(3):443–461. https://doi.org/10.1084/jem.46.3.443

26. Williams LG, Wagner KT, Samaniego N, Singh V, Ryan JM, Auerbach DS. Surgical Implant Procedure and Wiring Configuration for Continuous Long-Term EEG/ECG Monitoring in Rabbits. Journal of Visualized Experiments: JoVE. 2025;(215):e67620. https://doi.org/10.3791/67620

27. Palozi RAC, Guarnier LP, Romão PVM, Nocchi SR, Dos Santos CC, Lourenço ELB et al. Pharmacological Safety of Plinia Cauliflora (Mart.) Kausel in Rabbits. Toxicology Reports. 2019;6:616–624. https://doi.org/10.1016/j.toxrep.2019.06.017

28. Semenko N, Kuchyn I, Frank M, Belka K, Milokhov D, Korshun O. Sevoflurane Reduces the Cardiac Toxicity of Bupivacaine Compared with Propofol in Rabbits: an Experimental Study Using Early Electrocardiographic Detection and Measurement of Toxic Plasma Concentration. Anaesthesiology Intensive Therapy. 2024;56(4):224–230. https://doi.org/10.5114/ait.2024.145167

29. Вертипрахов В.Г., Садыхов Э.Ф., Бурова М.А. Определение показателей артериального давления у цыплят-бройлеров и кроликов для оценки функции сердечно-сосудистой системы. Тимирязевский биологический журнал. 2023;1(3):37–42. https://doi.org/10.26897/2949-4710-2023-3-37-42